Анемии, обусловленные дефицитом витамина В12, независимо от причин этого дефицита характеризуются появлением в костном мозге мегалобластов, внутрикостномозговым разрушением эритрокариоцитов, снижением количества эритроцитов и в меньшей степени гемоглобина ( гиперхромия эритроцитов ), тромбоцитопенией, лейкопенией и нейтропенией, атрофическими изменениями слизистой оболочки  желудочно –кишечного тракта и изменениями нервной системы в виде фуникулярного миелоза.

В 1926 году Minot, Murphy показали, что сырая печень эффективна при пернициозной анемии; в 1930 году  Castle предположил, что в мясе содержится «внешний фактор», который объединяется с «внутренним фактором», и при этом образуется какое-то гемопоэтическое  вещество, которое всасывается и откладывается в печени. В дальнейшем стало ясно, что «  внешним фактором» является витамин В12.

Внутренний фактор сохранил до настоящего времени свое название. Это термолабильный, щелочеустойчивый гликопротеин с молекулярной массой 50000 – 60000. В присутствии витамина В12 2 молекулы внутреннего фактора объединяются и образуют димер с молекулярной массой 115000; 1 мг внутренного фактора связывает 25 мг витамина В12. У человека внутренний фактор образуется в фундальной части и в области тела желудка, секретируется париетальными клетками.

Витамин В12 содержится в мясе, яйцах, сыре, молоке, печени, почках. Витамин В12 в пище связан с белком. Он освобождается при кулинарной обработке и в желудке под влиянием протеолитических ферментов, после чего связывается с внутренним фактором. Комплекс витамин В12  –  внутренний фактор связывается со специфическими рецепторами в нижней и средней частях подвздошной кишки. Витамин В12 всасывается медленно, его всасывание при помощи внутреннего фактора ограничено. У человека единовременно может всасываться не более 1,5 мкг витамина В12 или 6 – 9 мкг/сут. Незначительная часть витамина В12 (около 1% ) может всосаться без внутреннего фактора в желудочном соке.

Витамин В12 в плазме крови связывается с белками плазмы транскобаламинами. Содержание витамина В12 в организме взрослого человека составляет 2 – 5 мг. Печень – основной орган, в котором содержится витамин В12. Запасы витамина в организме настолько велики, что требуется 3 – 6 лет для развития дефицита витамина В12 при нарушении его всасывания. Потери витамина В12 с мочой и калом составляют у взрослого человека 2 – 5 мкг/сут. Так как из пищи всасывается не весь  витамин В12, человек должен получать 3 – 7 мкг витамина в день.

У млекопитающих и человека обнаружены две ферментные реакции, требующие участия одного из двух коферментов витамина В12. В первой реакции участвует метилкобаламин и она обеспечивает нормальное эритробластическое кроветворение; а во второй – 5 – дезоксиаденозилкобаламин и она необходима для нормального обмена жирных кислот.

Этиология. Дефицит витамина В12 в организме может наступить в результате нарушения его всасывания по трем причинам: отсутствие секреции внутреннего фактора, поражение тонкой кишки, конкурентное поглощение большого количества витамина В12 в кишечнике. Наиболее частая причина нарушения всасывания витамина В12 – атрофия слизистой оболочки желудка, при которой отсутствует секреция хлористоводородной кислоты, пепсина и внутреннего фактора. Атрофические изменения слизистой оболочки желудка могут быть следствием различных причин, как наследственных ( описана аутосомно – рецессивная наследственная форма витамин В12 –дефицитной анемии у детей, связанная с отсутствием внутреннего фактора в желудочной соке при нормальной секреции пепсина и хлористоводородной кислоты ), так и приобретенных. Нарушение секреции внутреннего фактора может стать следствием токсического воздействия на слизистую оболочку желудка, например алкоголя, особенно неразведенного спирта. Есть данные о вероятности иммунных механизмов при ряде форм витамин В12 – дефицитной анемии. В12 – дефицитная анемия развивается после гастрэктомии. После резекции 2/3 желудка количество внутреннего фактора обычно оказывается вполне достаточным для связывания витамина В12 и обеспечения его всасывания.

Вторая по частоте причина дефицита витамина В12 – нарушение его всасывания в кишечнике в связи с тяжелым хроническим энтеритом у лиц,перенесших резекцию тощей кишки, при целиакии, при тропическом спру. Всасывание витамина В12 нарушается при снижении секреции трипсина, который в норме разрушает R – протеин, имеющий большее сродство с витамином В12, чем внутренний фактор.

Конкурентный расход витамина В12 наблюдается при инвазии широким лентецом, когда паразит поглощает много витамина В12, а также при синдроме « слепой петли «, когда в результате наложения анастомозов остаются участки тонкой кишки, через которые не проходит пища. В этих участках большое количество кишечной микробной флоры поглощает витамин В12.Такая же ситуация наблюдается при множественном дивертикулезе тонкой кишки.

Клинические проявления. Независимо от причин дефицита витамина В12 происходит поражение кроветворной ткани, пищеварительной и нервной систем. Постепенно у больного появляется утомляемость, слабость, сердцебиение, одышка при физической нагрузке. Многие больные в течение ряда лет жалуются на диспепсические расстройства.Чаще витамин В12 – дефицитная анемия бывает у пожилых людей, но возможна и у молодых.

Больные чаще бывают полными с одутловатым, при выраженной анемии бледно –желтушным лицом. У большинства больных даже при тяжелой анемии выявляется легкая желтушность склер. Иногда определяется субфебрильная температура. Некоторые больные жалуются на боли в языке, на нем обнаруживаются участки воспаления, иногда афты, атрофия сосочков. Глоссит и так называемый лакированный язык встречаются лишь у 1/4 и 1/10 больных соответственно. У ряда больных немного увеличена селезенка, а иногда и печень. Желудочная секреция у большинства больных резко снижена. Если причиной дефицита витамина В12 служит приобретенное нарушение секреции внутреннего фактора, то в желудочном соке отсутствуют хлористоводородная кислота и пепсин. При дефиците витамина В12 вследствие нарушения кишечного всасывания или инвазии широким лентецом секреция хлористоводородной кислоты, как правило, снижается, но сильные активаторы желудочной секреции могут ее усиливать.

При рентгеноскопии желудка нередко обнаруживают нарушение эвакуаторной деятельности, уплощенные и сглаженные складки. При ФГДС устанавливают атрофию слизистой оболочки желудка, подтверждаемую данными гистологического исследования.

Одним из характерных признаков дефицита витамина В12 является поражение нервной системы, которое принято называть фуникулярным миелозом. Наиболее ранние симптомы – парестезии и нарушения чувствительности с постоянными легкими болевыми ощущениями, напоминающими покалывание булавками, ощущение холода, «ватных ног», ползания мурашек, онемение в конечностях. Реже бывают опоясывающие боли, напоминающие табетические. Нередко бывает мышечная слабость, возможны мышечные атрофии. К явлениям полиневрита присоединяется поражение спинного мозга. Нижние конечности поражаются в первую очередь, чаще симметрично. При прогрессировании процесса нарушаются поверхностная чувствительность, способность отличать холодное от горячего, снижается болевая чувствительность. Поражение может распространяться на живот и даже выше. Руки поражаются реже и меньше, чем ноги. В тяжелых случаях поражается вибрационная и глубокая чувствительность. У некоторых  больных теряется обоняние, слух, нарушается вкус. Были отмечены и тяжелые трофические расстройства, нарушение функции тазовых органов.

Иногда у больных появляются психические нарушения, бред слуховые и зрительные галлюцинации, эпилептические приступы. В самых тяжелых случаях наблюдается кахексия, арефлексия, стойкие параличи нижних конечностей.

Картина крови. При дефиците витамина В12 наблюдается анемия, чаще гиперхромная, реже нормохромная, цветовой показатель может повышаться до 1,3, но нередко близок к единице. Эритроциты большие, часто слегка овальной формы, во многих обнаруживаются остатки ядра (тельца Жоли, кольца Кебота); типичны макроцитоз, анизоцитоз эритроцитов, базофильная пунктация. Нередко в периферической крови обнаруживаются эритрокариоциты. Количество ретикулоцитов у большинства больных снижено или нормальное, количество лейкоцитов снижается главным образом за счет снижения количества нейтрофилов, часто снижено количество тромбоцитов. Иногда снижение тромбоцитов очень значительное, но функция тромбоцитов при этом , как правило, не нарушена и кровоточивость бывает крайне редко.

В костном мозге обнаруживается раздражение красного ростка. По внешнему виду красные ядерные клетки, мегалобласты отличаются от нормальных прежде всего своеобразными морфологией ядра и расположением хроматина,асинхронизмом созревания ядра и цитоплазмы: ранней гемоглобинизацией цитоплазмы при отставании развития ядра. Изменения в клетках миелоидного ряда в костном мозге также значительные. Клетки увеличены в размерах, встречаются очень большие метамиелоциты, палочкоядерные, сегментоядерные нейтрофилы. Отмечается полисегментированность нейтрофилов. Количество мегакариоцитов обычно нормальное, в тяжелых случаях отмечают уменьшение количества мегакариоцитов, изменения в их ядрах, напоминающие изменения в мегалобластах. Степень гемоглобинизации бывает разной: от почти полного отсутствия оксифильных форм мегалобластов ( «синий костный мозг» ), до почти полной гемоглобинизации всех мегалобластов. Отмечаются значительные дегенеративные изменения в ядре клеток.

Витамин В12 – дефицитную анемию сопровождает умеренная гипербилирубинемия. Билирубин повышается за счет непрямого до 28 – 47 мкмоль/л. Это связано в первую очередь с внутрикостномозговым распадом эритрокариоцитов, содержащих гемоглобин, но несколько укорочена продолжительность жизни периферических эритроцитов.

Содержание железа сыворотки бывает обычно нормальным или несколько повышенным до начала лечения. В период лечения в связи с быстрой утилизацией содержание железа в сыворотке снижается, однако это снижение не говорит о малых запасах железа.

Диагностика и дифференциальная диагностика. Обнаружение анемии в сочетании с лейкопенией и тромбоцитопенией у пожилого человека дает основание в первую очередь предполагать у него анемию, вязанную с дефицитом витамина В12. Предположение подкрепляют небольшая желтушность склер, боли в языке, парестезии. В крови свойственны макроцитоз и анизоцитоз эритроцитов, гиперхромия, некоторая овоидность клеток, наличие в эритроцитах телец Жолли, полисегментированность нейтрофилов. Обязательна пункция костного мозга. В миелограмме выявляются признаки мегалобластной анемии.

Диф.диагностику витамин В12 – дефицитной анемии проводят с другими анемиями.при которых также снижается содержание лейкоцитов и тромбоцитов и есть признаки повышенного гемолиза (повышение уровня билирубина, увеличение селезенки).

Повышенный гемолиз сочетается с панцитопенией при аутоиммунной панцитопении, болезни Маркиафавы –Микели. При аутоиммунной панцитопении тромбоцитопения чаще дает геморрагический синдром, чем при дефиците витамина В12, чаще повышено содержание ретикулоцитов, а при дефиците витамина В12 оно обычно снижено. В костном мозге при дефиците витамина В12 выявляются мегалобласты, тогда как при аутоиммунной панцитопении чаще обнаруживаются нормальные эритрокариоциты, но могут встречаться единичные мегалобласты, что зависит от относительного дефицита фолиевой кислоты, связанного с резким увеличением плацдарма эритропоэза.

При болезни Маркиафавы – Микели обычно обнаруживается внутрисосудистый гемолиз (появление черной мочи, гемосидерина в моче, повышение содержания свободного гемоглобина в плазме). Внутрисосоудистый гемолиз нехарактерен для мегалобластных анемий. В связи с постоянным выделением с мочой гемосидерина при болезни Маркиафавы – Микели чаще снижается содержание железа, и анемия бывает гипохромной, а не гиперхромной, как при мегалобластных анемиях.

Наибольшие трудности в дифференциальной диагностике возникают у больных, которые лечились небольшим количеством витамина В12 (1 -2 инъекции). У этих больных еще не успевает повыситься уровень гемоглобина, но уже исчезают из костного мозга типичные мегалобласты, а в периферической крови выявляется ретикулоцитоз. Мегалобласты могут исчезнуть также под влиянием фолиевой кислоты, поэтому нельзя назначать больным с неясными анемиями препараты, содержащие фолиевую кислоту ( ундевит, декамевит, гендевит, пентовит и др.) Это иногда дает сонование для неправильной диагностики аутоиммунной гемолитической анемии, тем более что у больных с витамин В12 – дефицитной анемией иногда при помощи пробы Кумбса или агрегатгемагглютинационной пробы на поверхности эритроцитов выявляются антитела. В этих случаях помогает исследование всасывания радиоактивного витамина В12.

Всегда возникает вопрос и о причине мегалобластной анемии. Выявление ахилии, атрофии слизистой оболочки желудка у пожилого человека или у молодого, употреблявлего неразведенный этанол, можно думать о нарушении секреции внутреннего фактора.

Для диагностики дефицита витамина В12 используют микробиологические методы содержания витамина В12 в сыворотке ( рост ряда микроорганизмов – Esherichia coli, Euglena gracillis, Lactobacillis, Leichmannii – зависит от количества этого витамина). Витамин В12 в сыворотке можно определять радиоиммунологическими методами. Нормальное содержание витамина В12 в сыворотке 200 – 1000 пг/мл, при его дефиците снижается до 10 – 150 пг/мл.

Во всех случаях дефицита витамина В12 следует исключить инвазию широким лентецом. В кале иногда выявляются обрывки стробилы, яйца паразита.

Необходимо также выяснить, не наложен ли у больного анастомоз с оставлением слепой петли. Важно выяснить объем операции, если у больного резецировалась часть желудка. Гастрэктомия чаще приводит к витамин В12 – дефицитной анемии в связи с отсутствием внутреннего фактора. Необходимо рентгенологическое исследование желудка и ФГДС для исключения рака желудка. Частое сочетание дефицита витамина В12 и рака желудка объясняется атрофией слизистой оболочки желудка при обоих видах патологии.

Дефицит витамина В12 приходится дифференцировать с дефицитом фолиевой кислоты. Следует отметить, что дефицит фолиевой кислоты в высокоразвитых странах встречается значительно реже, чем дефицит витамина В12. Он бывает при голодании у детей, редко у больных алкоголизмом, при употреблении противосудорожных препаратов, при беременности у женщин, злоупотребляющих алкогольными напитками или страдающих наследственной гемолитической анемией.

При дефиците фолиевой кислоты не бывает фуникулярного миелоза, желудочная секреция может быть снижена, однако гистаминоупорная ахилия с атрофией слизистой оболочки желудка нехарактерна. Диагностике помогают исследование содержания фолиевой кислоты и витамина В12 в сыворотке, изучение всасывания витамина В12.

Появление в костном мозге мегалобластов заставляет проводить диф.диагностику с острым лейкозом, эритромиелозом.

Мегалобласты в костном мозге обнаруживаются при лечении цитостатическими препаратами (метотрексат, цитозар). Это связано с их влиянием на синтез ДНК. Часто при этом выявляются разрушенные клетки, голые ядра.

Лечение витамин В12 –дефицитных анемий – задача, в настоящее время легкая и благодарная. Болезнь, ранее называемая пернициозной, злокачественной, анемией, теперь вылечивается за несколько дней.

Основной метод лечения парентеральное введение витамина В12 или назначение его внутрь в очень больших дозах (5 -10 мг), иногда вместе с внутренним фактором.Однако при этом очень быстро вырабатываются антитела к чужеродному свиному белку и всасывание нарушается.

Для парентерального введения применяют цианкобаламин и оксикобаламин. Водный раствор цанкобаламина очень быстро проникает в кровь, максимальная концентрация в сыворотке отмечается через 1,5 – 2 часа после введения. Введение 1 мг цианкобаламина значительно превышает количество, которое может связаться транскобаламинами плазмы. Почти все введенное количество выводится с мочой, из 1 мг цианкобаламина в организме остается лишь 50 – 80 мкг.

Гидроксикобаламин из места инъекции всасывается так же быстро, как и цианкобаламин, концентрация его в сыворотке становится максимальной через 2 часа после введения. Однако, в отличие от цианкобаламина, гидроксикобаламин значительно лучше связывается с белком сыворотки. После введения 1 мг препарата в организме остается 25 – 33 %

Для лечения В12 – дефицитной анемии цианкобаламин назначают по 200 – 400 мкг в тяжелых ситуациях 2 раза  в сутки, чаще 1 раз в сутки. Препарат вводят в течение 4 – 6 недель. Гидроксикобаламин достаточно вводить через день по 1мг/сут в течение 4 недель.

Имеются препараты пролонгированного действия – комплексы суспендированного в масле витамина. Препарат поступает в кровь медленно, из 1 мг в организме остается 90 – 98%, однако после введения подобных препаратов остаются плохо рассасывающиеся инфильтраты.

Фолиевая кислота при дефиците витамина В12 не показана. Более того, лечение одной фолиевой кислотой без витамина в12 может ухудшить состояние больного, усилить неврологическую симптоматику. Лечение препаратами железа не требуется, если нет  дефицита железа. Такое сочетание встречается сравнительно редко.

На 3 -4–й день от начала введения витамина В12 начинает увеличиваться содержание ретикулоцитов. Максимальный подъем ретикулоцитов выявляется на 5 – 8-й день и зависит от выраженности анемии.

После курса лечения необхоадим курс закрепляющей терапии: в течение 2 мес. Цианкобаламин вводят еженедельно, а затем 2 раза в месяц по 400 -500 мкг в течение полугода. В дальнейшем больных следует поставить на диспансерный учет; профилактически им вводят витамин В12 1 – 2 раза в год короткими курсами по 5 -6 инъекций. Эта рекомендация может быть изменена в зависимости от динамики показателей крови, состояния кишечника, функции печени.

Оксикобаламин можно вводить реже: в течение 3 мес.его вводят 1 раз в неделю, а затем постоянно 1 раз в месяц по 500 мкг.

Сразу после гастрэктомии при нормальном уровне гемоглобина и эритроцитов лечение начинают с поддерживающих доз.

Гемотрансфузии следует применять лишь по жизненным показаниям ( коматозное состояние или резкое нарушение гемодинамики).

Лечение сырой печенью в настоящее время не применяется, поскольку есть более эффективные методы, а сырая печень может стать причиной тяжелых пищевых токсикоинфекций, глистных инвазий.

Нет необходимости применять при дефиците витамина В12 и препараты печени для парентерального введения (витогепат, сирепар и др.), так как содержание витамина В12 в них низкое.

В случае инвазии широким лентецом следует провести дегельминтизацию. С этой целью применяют фенасал: 2г на ночь и повторно утром, запивая водой. Для повышения эффективности препарата на второй день назначают 0,5 г дихлорофена.

При фуникулярном миелозе назаначают большие дозы витамина В12 (1000 мкг ежедневно). Имеется коферментная форма витамина В12, аденозилкобаламин; он участвует в обмене жирных кислот и при фуникулярном миелозе эффективнее цианкобаламина и гидроксикобаламина. Препарат применяют по 500 мкг ежедневно. Так как этот кофермент не влияет на кроветворение, его следует применять параллельно с цианкобаламином или гидроксикобаламином.

Во всех случаях дефицита витамина В12 применение витамина должно привести к быстрой и стойкой ремиссии. Неэффективность витамина В12 говорит о неправильном диагнозе.

Если Вам нужен терапевт на дом или сделать анализы на дому обратитесь к нам в клинику.